Los disruptores hormonales (IV)

Las enfermedades inflamatorias del intestino

Las enfermedades inflamatorias del intestino (síndrome de Crohn, colitis ulcerosa, colon irritable) son un grave problema de salud que está en aumento. Son típicas de países avanzados aunque se han incrementado con rapidez en aquellos de Sudamérica, Europa del Este Asia y África en los que se ha producido una reciente industrialización (Alatab et al. 2019).

El impacto de estas enfermedades predomina en los países desarrollados, un hecho que se conoce desde hace tiempo. Así, por ejemplo, en la pasada década se describió que el síndrome de Crohn y la colitis ulcerosa eran diagnosticados principalmente en Norte América y el norte de Europa (Xavier & Podolsky 2007).

Alatab et al. (2019) hacen un análisis a escala mundial de la prevalencia de las enfermedades inflamatorias del intestino y su mortalidad en el período 1990-2017, una publicación en una revista que cuenta con un alto factor de impacto científico (aproximadamente un 12). Representan la prevalencia por cada 100.000 habitantes por país durante el año 2017 en el mapa que veréis a continuación.

Proporción por cada 100.000 habitantes de ciudadanos diagnosticados de enfermedades inflamatorias del intestino en el año 2017 por país. Fuente: Alatab et al. 2019.

Para España dan una proporción de entre 60-80 habitantes por cada 100.000 habitantes (el 0,06-0,08%), dato que me cuesta de creer, observando la cantidad de gente de mí circulo que conozco y están dentro del saco. Ya pensando únicamente en el municipio donde he residido prácticamente toda mi vida junto a unos 25.000 habitantes más, esta estima me cuesta creerla atendiendo que en unos 25 metros alrededor de mí casa conozco un mínimo 4 enfermos.

Los datos disponibles de cada país dependen de los registros oficiales que existan. Es decir, de la diagnosis correcta de todos los enfermos por parte de la sanidad pública y también de que se codifiquen CORRECTAMENTE todos y cada uno de los enfermos diagnosticados en el registro oficial CENTRAL de la sanidad pública. Efectivamente, para eso sirve disponer de un buen sistema sanitario con una forma de funcionar metódica desde que entra el paciente por la puerta hasta que sale, con unos buenos medios, con tiempo suficientemente para atender y cumplimentar administrativamente como toca el registro de datos, el historial.

Esos son los datos que se pueden emplear para hacer estudios epidemiológicos, hallar las causas de los problemas y corregirlos.

En cualquier caso, salvando el caso particular de España y algún que otro país europeo (también me cuesta de creer la prevalencia en otros) en ese mapa cantan de todas formas los colores inflamados de los países más industrializados.

En Alatab et al. (2019) presentan los resultados del período 1990-2017 agrupados por diferentes áreas geográficas mundiales, una forma de distinguir de forma más clara la relación entre la prevalencia de la enfermedad inflamatoria intestinal y el nivel de vida de cada área geográfica ya que esta división se hizo teniendo en cuenta el Índice Sociodemográfico de los diferentes países. El gráfico lo tenéis seguidamente.

Proporción de la prevalencia estandarizada por edad de las enfermedades intestinales inflamatorias en todo el mundo, y para 21 regiones determinadas según el Índice Sociodemográfico, durante el período 1990-2017. De cada tipo de símbolo hay una repetición por año, referente a una estima anual que va desde el año 1990 (el símbolo situado más a la izquierda) hasta el 2017 (el símbolo más a la derecha). La barra inferior del gráfico (SDI) es el índice Sociodemográfico, contra más a la derecha mayor nivel de vida y de progreso tiene la región. Fuente: Alatab et al. 2019.

El resultado apunta a Norte América (Canadá, Groenlandia y USA) como la región con más afectados y el Caribe, la América Andina y cuatro regiones subsaharianas como los lugares con menos impacto registrado de este grupo de enfermedades. España se encuentra en la región Europa Occidental (West Europe) representada con el simbolito de la cruz, y desde luego esta región “avanzada” ha experimentado un importante incremento en la evolución temporal del número de enfermos, además de competir con Europa del Este y Asia del Este por la tercera posición a escala global.

En lo malo, avanzamos bien.

Un dato espectacularmente revelador es que USA obtuvo el honor de tener casi un cuarto (el 25%) de los enfermos globales del 2017 en su territorio...todos conocemos el tipo de dieta y tantas otras coses que ingieren (echad un ojo a la cantidad de anuncios de fast food que dan en los canales norteamericanos de televisión, alimentos procesados).

La culpa no sólo es de las grasas y la carne, los disruptores hormonales juegan duro y por todo lo alto.

Confrontando el Índice Sociodemográfico de cada país con la prevalencia de la enfermedad, lo que resulta es que la prevalencia es mayor en los países con alto índice de desarrollo (Alatab et al. 2019). El mismo trabajo cita otros estudios que sugieren la misma correlación (Binder 2004; Economou & Pappas 2008; Kaplan 2015). Alatab et al. (2019) dicen que estas correlaciones “podrían” indicar que hay presiones ambientales que actúan como importantes factores de riesgo…pero se excusan aclarando que no evaluaron el potencial de los factores de riesgo en la prevalencia de las enfermedades intestinales inflamatorias para este estudio.

A pesar de la excusación anterior, el trabajo de Alatab et al. (2019) acaba mencionando, apoyándose en otros trabajos, que los factores de riesgo podrían incluir la urbanización, ambientes más higiénicos y dietas bajas en fibra y altas en carne (Bernstein et al. 2001; Kaplan 2015), y un “sugerido” nexo entre un alto estatus socioeconómico con respecto al retraso o el bajo nivel de exposición a infecciones comunes durante la infancia…y relacionan esto con una respuesta inmune alterada en individuos genéticamente susceptibles (Alexander et al. 2014; Kostic et al. 2014).

Osea, para que lo entendamos todos, que esto de que en los países más desarrollados (donde hay más contaminación de todos los tipos y comemos más contaminantes) haya una claramente mayor proporción de ciudadanos que padecen una enfermedad intestinal inflamatoria es porqué de niños no nos expusimos a las infecciones comunes o lo hicimos tarde, y entonces el sistema inmune es algo así como “defectuoso”, tiene una respuesta rara, sobretodo en aquellos individuos que genéticamente que son ya de por si “delicados” de serie.

Es que, al final, al final, la culpa siempre es del ciudadano y nunca, nunca, nunca, de las industrias.

Otro factor de riesgo que enumeran en el artículo (la urbanización) me parece una forma eufemística de señalar el megagrupo conflictivo (para los de siempre) de factores que realmente está causando esas enfermedades. El alquitrán y el cemento por si sólo es absurdo que guarden relación con las enfermedades del intestino, este problema no tiene nada que ver física y directamente con ellos. Lógicamente, todo aquello que viene asociado a la urbanización: la contaminación masiva en todos los niveles cuando se trata de grandes núcleos de población (industria química, tránsito de vehículos, utilización de productos perjudiciales a saco, dieta-basura con contaminantes químicos, plaguicidas, etc.) es un gran saco altamente problemático para la salud, en cualquier sentido y dirección.

En definitiva, Alatab et al. (2019) ya explicaban en la introducción como preludio que el papel de los factores ambientales como causas o desencadenantes de la respuesta inmune incontrolada continuaba siendo debatida (Sairenji et al. 2017)…mencionaban este aspecto escuetamente y casi diríase que “sembrando duda”.

Lo que llevaron a cabo Alatab et al. (2019) es un trabajo enorme que cuenta con decenas de científicos como autores, afiliados a centros de 25 paises diferentes, con una más que importante participación de los centros pertenecientes a importantísimos países petroleros (Arabia Saudita, Irán, Iraq, Qatar, Nigeria, USA) en la que destaca en mayúsculas una clara predominancia de Irán…¡Hasta 17 universidades diferentes de Irán participaron en el trabajo!

El trabajo muy potente, mucho esfuerzo, mucha gente interviniendo y tal, los resultados muy bien presentados…pero la verdad, si no hubieran dado ninguna explicación sobre la posible etiología de las enfermedades inflamatorias del intestino, puesto que ya aclaraban que no habían entrado a evaluar los potenciales factores de riesgo, hubiera quedado exquisito.

Mencionar unos factores, una posible etiología, de una forma hasta poco clara (urbanización) obviando otros muy importantemente señalados en una larga lista de publicaciones científicas, relacionados con la contaminación y las implicaciones con las industrias petroquímicas, pues como que estropea el resultado científico global y no acabo de entender bien como desde la revisión del artículo no han estado al tanto del tema.

Por cierto, aparte de la gran participación de la ciencia por parte de países situados entre los mayores productores de petróleo a escala mundial, cabe señalar que el estudio de Alatab et al. (2019) estuvo financiado por Bill & Melinda Gates Foundation (la fundación de Bill Gates y su mujer).

Como moraleja, mola saber quién paga el bautizo.

Salvando los tupidos velos potencialmente “previsibles” o no, hay muchos datos interesantes resultantes. Por ejemplo, Alatab et al. (2019) describen un incremento en el período 1990-2017 a escala global del número de ciudadanos con enfermedades intestinales inflamatorias..¡¡de un 85,1%!!

Es algo bestial.

Ahora, después de este preludio para poneros en situación, viene la parte de la historia que uno pueda contemplar que algunos quisieran pretender…menoscabar.

Las enfermedades inflamatorias del intestino y los disruptores hormonales

La exposición a tóxicos, entre ellos los xenoestrógenos (disruptores hormonales), es contemplada como un posible factor de riesgo para el desarrollo y la recaída de las enfermedades inflamatorias del intestino. El Bisfenol A por ejemplo es capaz de tener actividad estrogénica en el colon y alterar la función intestinal. En ratones se ha demostrado que la exposición al bisfenol A aumenta la mortalidad y empeora estas enfermedades, identificando además un mecanismo potencial de afectación negativa sobre la fisiología intestinal que agrava la inflamación (DeLuca et al. 2018).

Empezamos con un bingo, pues.

El microbioma intestinal tiene un papel destacado en la regulación del almacenamiento de grasa (Backhed et al. 2004), la regulación de la capacidad de extraer energía de los alimentos (Teixeira et al. 2012), modular los niveles de hormonas que intervienen en la regulación del apetito (Cani et al. 2009) y alterar las rutas inflamatorias (Cani et al. 2008; Kelly & Mulder 2012; Membrez et al. 2008). Los disruptores hormonales tienen un efecto sobre los microorganismos que viven en nuestro intestino, llamados en conjunto “microbiota intestinal” (Jin et al. 2017; Snedeker & Hay 2012; Velmurugan et al. 2017) y pueden influenciar el microbioma intestinal (Bansal et al. 2018). En este sentido se han encontrado también asociaciones entre las alteraciones del microbioma intestinal y la obesidad (Teixeira et al. 2012; Turbaugh et al. 2009) y la diabetes (Larsen et al. 2010)…¿Recordáis el capítulo anterior?

Las bacterias presentes en el tracto gastrointestinal y los disruptores hormonales guardan una relación entre sí, y ambas partes pueden jugar un papel en las enfermedades metabólicas. Las bacterias pueden aumentar o disminuir la toxicidad de los disruptores y estos pueden alterar las funciones de las bacterias (Claus et al. 2016).

¿Quién tiró la primera piedra?

De entrada, como especie hemos coevolucionado con las bacterias, así que no me explico como ahora pueden haber creado toda esta epidemia de problemas intestinales, curiosamente en coincidencia con todo el incremento temporal de contaminantes de los últimos tiempos, historia que se vuelve más clara cuando se observa un aumento de estas enfermedades en paralelo a la reciente industrialización y desarrollo de los países menos avanzados.

Me inclino a pensar que sean los disruptores los que comenzaron primero a liarla y alterar a las bacterias…o eso, o no sé cómo diantres hemos sobrevivido como especie durante tantos miles de años sin medicamentos, neveras, hospitales y mil medidas higiénicas.

La microbiota intestinal tiene una importante variación entre individuos y esto podría redundar en diferencias en la metabolización de los disruptores hormonales y ocasionar diferentes repercusiones en la salud (Arumugam et al. 2011)…no solamente las intestinales.

Esto juega  favor de los malos porqué lo complica todo aún más a nivel científico de cara a establecer relaciones entre causa-efecto, lamina los afectados por un mismo problema en una disparidad de enfermedades...aún más difícil de estudiar y demostrar el efecto de los contaminantes de forma estadística.

Diferentes manifestaciones para un mismo grupo de detonadores.

A cada cuál le explota el problema en un lugar diferente o de formas diferentes, como se prefiera concebir.

Una de las peculiaridades de estas enfermedades del intestino es que la prevalencia es más alta en mujeres que en hombres. Alatab et al. (2019) describían un sesgo significativo del impacto en mujeres respecto a los hombres. En mujeres, el desarrollo de las enfermedades inflamatorias intestinales se ha asociado con los anticonceptivos orales (Godet et al. 1995; Khalili et al. 2012). Del mismo modo, la desaparición de la clínica y de los síntomas de las enfermedades inflamatorias intestinales se han asociado con el hecho de dejar de tomar la píldora anticonceptiva (Cornish et al. 2008; Villafruela Cives 2009).

Y es que hombres y mujeres son diferentes hormonalmente.

Otra vez las hormonas, otra pista apuntando al mismo grupo de asesinos en serie: los disruptores.

El papel que juegan las hormonas sexuales en las enfermedades autoinmunes es complejo pero lo que se conoce sin lugar a dudas es que las mujeres son más propensas a sufrir muchas de las enfermedades autoinmunes (Whitacre 2001; Beagley & Gockel 2003). Es más, para algunas de estas enfermedades los cambios en los niveles de estrógenos (hormona sexual básicamente femenina) se relacionan con un cambio en la gravedad de la enfermedad (Beagley & Gockel 2003; Jansson & Holmdahl 1998).

Otro aspecto conocido es que el sistema inmune de la mucosa del estómago y el intestino podría ser altamente influenciable por la actividad de señalización del estrógeno, hecho que ayuda a entender el por qué las mujeres tienen una mayor tendencia a presentar el síndrome de Crohn (Brant & Nguyen 2008). Las diferencias metabólicas marcadas por el sexo y la intervención de las hormonas gonadales (sexuales) en la regulación del metabolismo son aspectos descritos de forma amplía (Mauvais-Jarvis 2015).

En definitiva, la actitud de intentar pasar todo el conjunto de evidencias científicas (las mostradas aquí son solamente algunas de las existentes) por alto desde algún sector de la investigación o desde la medicina misma me parece vergonzoso. Lo peor es que quizás los periodistas se dediquen básicamente a dar un paso más para acabar de enredar a la gente y provocar una diarrea mental que hiede de verdad a fétido.

Quedaros con este último párrafo porqué al final de esta serie de contenidos dedicados a los disruptores hormonales, voy a ir de lleno a analizar como se está enfocando este grave problema de las enfermedades inflamatorias intestinales desde el mundo periodístico utilizando para ello una noticia que brotó masivamente en diversidad de medios de información este año.

Bibliografía

Alatab S, Sepanlou SG, Ikuta K, Vahedi H, Bisignano C, Safiri S, Sadeghi A, Nixon MR, Abdoli A, Abolhassani H, Alipour V, Almadi MAH, Almasi-Hashiani A, Anushiravani A, Arabloo J, Atique S, Awasthi A, Badawi A, Baig AAA, Bhala N, Bijani A, Biondi A, Borzì AM, Burke KE, Carvalho F, Daryani A, Dubey M, Eftekhari A, Fernandes E, Fernandes JC, Fischer F, Haj-Mirzaian A, Haj-Mirzaian A, Hasanzadeh A, Hashemian M, Hay SI, Hoang CL, Househ M, Ilesanmi OS, Jafari Balalami N, James SL, Kengne AP, Malekzadeh MM, Merat S, Meretoja TJ, Mestrovic T, Mirrakhimov EM, Mirzaei H, Mohammad KA, Mokdad AH, Monasta L, Negoi I, Nguyen TH, Nguyen CT, Pourshams A, Poustchi H, Rabiee M, Rabiee N, Ramezanzadeh K, Rawaf DL, Rawaf S, Rezaei N, Robinson SR, Ronfani L, Saxena S, Sepehrimanesh M, Shaikh MA, Sharafi Z, Sharif M, Siabani S, Sima AR, Singh JA, Soheili A, Sotoudehmanesh R, Suleria HAR, Tesfay BE, Tran B, Tsoi D, Vacante M, Wondmieneh AB, Zarghi A, Zhang ZJ, Dirac M, Malekzadeh R, Naghavi M (GBD 2017 Inflammatory Bowel Disease Collaborators). 2019. The global, regional, and national burden of inflammatory bowel disease in 195 countries and territories, 1990-2017: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2017. Lancet Gastroenterol. Hepatol., 5(1).

Alexander KL, Targan SR, Elson CO 3rd. 2014. Microbiota activation and regulation of innate and adaptive immunity. Immunol. Rev., 260.

Arumugam M, Raes J, Pelletier E, Le Paslier D, Yamada T, Mende DR, Fernandes GR, Tap J, Bruls T, Batto JM, Bertalan M, Borruel N, Casellas F, Fernandez L, Gautier L, Hansen T, Hattori M, Hayashi T, Kleerebezem M, Kurokawa K, Leclerc M, Levenez F, Manichanh C, Nielsen HB, Nielsen T, Pons N, Poulain J, Qin J, Sicheritz-Ponten T, Tims S, Torrents D, Ugarte E, Zoetendal EG, Wang J, Guarner F, Pedersen O, de Vos WM, Brunak S, Dor´e J, Antol´ın M, Artiguenave F, Blottiere HM, Almeida M, Brechot C, Cara C, Chervaux C, Cultrone A, Delorme C, Denariaz G, Dervyn R, Foerstner KU, Friss C, van de Guchte M, Guedon E, Haimet F, Huber W, van Hylckama-Vlieg J, Jamet A, Juste C, Kaci G, Knol J, Lakhdari O, Layec S, Le Roux K, Maguin E, M´erieux A, Melo Minardi R, M’rini C, Muller J, Oozeer R, Parkhill J, Renault P, Rescigno M, Sanchez N, Sunagawa S, Torrejon A, Turner K, Vandemeulebrouck G, Varela E, Winogradsky Y, Zeller G, Weissenbach J, Ehrlich SD, Bork P; MetaHIT Consortium. 2011. Enterotypes of the human gut microbiome. Nature, 473.

Backhed F, Ding H, Wang T, Hooper LV, Koh GY, Nagy A, Semenkovich CF, Gordon JI. 2004. The gut microbiota as an environmental factor that regulates fat storage. Proc. Natl. Acad. Sci. USA., 101(44).

Bansal, A., Henao-Mejia, J. & Simmons, R. A. 2018. Immune System: An Emerging Player in Mediating Effects of Endocrine Disruptors on Metabolic Health. Endocrinology, 159 (1).

Beagley, K. W. & Gockel, C. M. 2003. Regulation of innate and adaptives immunity by the female sex hormones oestradiol and progesterone. FEMS Immunol. Med. Microbiol., 38.

Bernstein CN, Kraut A, Blanchard JF, Rawsthorne P, Yu N, Walld R. 2001. The relationship between inflammatory bowel disease and socioeconomic variables. Am. J. Gastroenterol., 96.

Binder V. 2004. Epidemiology of IBD during the twentieth century: an integrated view. Best Pract Res. Clin. Gastroenterol., 18.

Brant, S. R. & Nguyen, G. C. 2008. Is there a gender difference in the prevalence of Crohn’s disease or ulcerative colitis? Inflamm. Bowel Dis., 14 Suppl. 2.

Cani PD, Bibiloni R, Knauf C, Waget A, Neyrinck AM, Delzenne NM, Burcelin R. 2008. Changes in gut microbiota control metabòlic endotoxemia-induced inflammation in high-fat diet-induced obesity and diabetes in mice. Diabetes, 57 (6).

Cani PD, Lecourt E, Dewulf EM, Sohet FM, Pachikian BD, Naslain D, De Backer F, Neyrinck AM, Delzenne NM. 2009. Gut microbiota fermentation of prebiotics increases satietogenic and incretin gut peptide production with consequences for appetite sensation and glucose response after a meal. Am. J. Clin. Nutr., 90 (5).

Claus SP, Guillou H, Ellero-Simatos S. 2016. The gut microbiota: a major player in the toxicity of environmental pollutants? NPJ Biofilms Microbiomes, 2.

Cornish, J. A., Tan, E., Simillis, C., Clark, S. K., Teare, J., et al. 2008. The risk of oral contraceptives in the etiology of inflammatory bowel disease: a meta-analysis. Am. J. Gastroenterol., 103.

DeLuca, J. A., Alfred, K. F., Menon, R., Riordan, R., Weeks, B. R., Jayaraman, A. & Allred, C. D. 2018. Bisphenol-A alters microbiota metabolites derived from aromatic amino acids and worsens disease activity during colitis. Exp. Biol. Med., 243 (10).

Economou M, Pappas G. 2008. New global map of Crohn’s disease: genetic, environmental, and socioeconomic correlations. Inflamm. Bowel Dis., 14.

Godet PG, May GR, Sutherland LR. 1995. Meta-analysis of the role of oral contraceptive agents in inflammatory bowel disease. Gut, 37.

Jansson, L. & Holmdahl, R. 1998. Estrogen-mediated immunosuppresion in autoimmune diseases. Inflamm. Res., 47.

Jin Y, Wu S, Zeng Z, Fu Z. 2017. Effects of environmental pollutants on gut microbiota. Environ. Pollut., 222.

Kaplan GG. 2015. The global burden of IBD: from 2015 to 2025. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol., 12.

Kelly D, Mulder IE. 2012. Microbiome and immunological interactions. Nutr. Rev., 70 (Suppl 1).

Khalili H, Higuchi LM, Ananthakrishnan AN, Richter JM, Feskanich D, Fuchs, C. S. & Chan, A. T. 2012. Oral contraceptives, reproductive factors and risk of inflammatory bowel disease. Gut, 62 (8).

Kostic AD, Xavier RJ, Gevers D. 2014. The microbiome in inflammatory bowel disease: current status and the future ahead. Gastroenterology, 146.

Larsen N, Vogensen FK, van den Berg FW, Nielsen DS, Andreasen AS, Pedersen BK, Al-Soud WA, Sørensen SJ, Hansen LH, Jakobsen M. 2010. Gut microbiota in human adults with type 2 diabetes differs from non-diabetic adults. PLoS One, 5 (2).

Mauvais-Jarvis F. 2015. Sex differences in metabolic homeostasis, diabetes, and obesity. Biol. Sex. Diff., 6.

Membrez M, Blancher F, Jaquet M, Bibiloni R, Cani PD, Burcelin RG, Corthesy I, Macé K, Chou CJ. 2008. Gut microbiota modulation with norfloxacin and ampicillin enhances glucose tolerance in mice. FASEB J., 22 (7).

Sairenji, T., Collins, K. L. & Evans, D. V. 2017. An Update on inflammatory bowel disease. Prim. Care, 44.

Snedeker SM, Hay AG. 2012. Do interactions between gut ecology and environmental chemicals contribute to obesity and diabetes? Environ. Health Perspect., 120 (3).

Teixeira TF, Souza NC, Chiarello PG, Franceschini SC, Bressan J, Ferreira CL, Peluzio MdoC. 2012. Intestinal permeability parameters in obese patients are correlated with metabolic syndrome risk factors. Clin. Nutr., 31(5).

Turnbaugh PJ, Hamady M, Yatsunenko T, Cantarel BL, Duncan A, Ley RE, Sogin ML, Jones WJ, Roe BA, Affourtit JP, Egholm M, Henrissat B, Heath AC, Knight R, Gordon JI. 2009. A core gut microbiome in obese and lean twins. Nature, 457 (7228).

Velmurugan G, Ramprasath T, Gilles M, Swaminathan K, Ramasamy S. 2017. Gut microbiota, endocrine-disrupting chemicals, and the diabetes epidemic. Trends Endocrinol Metab., 28 (8).

Villafruela Cives, M. 2009. Re: "The risk of oral contraceptives in the etiology of inflammatory bowel disease: a meta-analysis". Response to Cornish, et al. Am. J. Gastroenterol., 104.

Whitacre, C. C. 2001. Sex diffefrences in autoinmune diseases. Nat. Immunol., 2.

Xavier, R. J. & Podolsky, D. K. 2007. Unravelling the pathogenesis of inflammatory bowel disease. Nature, 448.